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螺旋 藻磁控微型机器人的奇异旅程
先进制造
2018-08-01 11:14
作者  张立

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螺旋藻组装四氧化三铁纳米颗粒所形成的微型机器人可通过外部磁场进行靶向输送,借助荧光成像或磁共振成像实现体内追踪,且能够根据应用需要调整降解速率和选择性杀伤癌细胞,有望革新传统的疾病诊断及治疗方法。

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在理查德.弗莱彻于1966年执导的电影《奇异的旅程》中,5名医生将自己缩到了身体的几百万分之一,进入一位科学家体内进行血管手术。几十年后的今天,虽然医生依然无法缩小身体进入人体手术,但我们已经找到了有异曲同工之妙的体内治疗手段——微型机器人。

如今的微型机器人尺寸已经达到微米和纳米级别,在这种尺度下,表征其流体力学性能的雷诺系数十分低(大约为10-4~10-7量级),这意味着微型机器人所受的流体粘滞力非常大,使得常规的驱动方法变得异常困难。为此,微型机器人领域的科学家们通过磁场、光波、超声波、生物马达及化学催化反应等途径开发出多种行之有效的新型驱动方法。其中,磁场因其优异的生物相容性和组织穿透能力被广泛应用于驱动医用微型机器人,其中又以螺旋形态的微型机器人展现了出良好的医疗前景。此类型机器人能模仿大肠杆菌旋转式前进(corkscrew propulsion)的方式,可以利用低强度均匀旋转磁场在三维空间进行无缆遥控,具有很高的控制精度和驱动效率。科学家已经证明,它们可以在生理盐水、腹水、血液、胃液、膀胱液、生物粘液等复杂生理环境下实现有效驱动和准确控制,因此有望以微创的方式进行靶向药物输运、人工受孕、眼部手术、胃病诊疗等。

但是考虑到体内环境的复杂程度,要将螺旋微型机器人从体外转移到体内,还需整合多重必备功能,包括生物相容、体内追踪、生物降解以及诊治疗效等。此外,考虑到应用的实际性,医用微型机器人还应该能够以低制造成本进行批量生产。那么,这种螺旋微型磁性机器人应该选择何种材料,以怎样的磁化和驱动方式进入人体,实现各类精密的操作呢?

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自然界往往可以激发我们的灵感。经过漫长的物竞天择,自然界已经进化出各种螺旋结构,比如DNA分子、细菌鞭毛、植物维管束和螺旋微生物。这些生物螺旋大量存在于自然界,不仅拥有优化的结构参数,还具备医用微型机器人所需的多种功能。在各种生物螺旋中,钝顶螺旋藻(S. platensis)已经作为一种膳食材料和营养补充品实现了广泛的商品化。它含有丰富的藻青蛋白、叶绿素、多种矿物元素以及其他生物活性成分。大量的研究表明,钝顶螺旋藻具有抗癌、抗菌、抗氧化及促进伤口愈合等功效。同时,叶绿素等色素分子使得它们拥有可用于追踪医用机器人的自发荧光性能。

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我们在香港中文大学的研究团队制定的方案是,通过直接磁化钝顶螺旋藻,实现多功能螺旋型微型机器人的低成本制造。对于磁化材料,我们选择了四氧化三铁纳米颗粒(Fe3O4NPs)。这种颗粒具有较低的生物毒性和超顺磁特征,使得微型机器人的表面功能化以及磁共振成像成为可能。

钝顶螺旋藻的磁化是制造该微型机器人的核心步骤。这个过程不需要复杂的实验条件,在烧杯中即可完成。只需要把该类螺旋藻加入到表面带正电荷的四氧化三铁纳米颗粒悬浮液中,静置一段时间后进行离心分离,即可得到由螺旋藻和四氧化三铁纳米颗粒组装而成的磁性螺旋机器人,我们将其称之为MSP微型机器人。在烧杯内的制造过程中,由于螺旋藻的生物组装功能,悬浮液中的四氧化三铁纳米颗粒将沿其表面形核生长,直至形成一层均匀的磁性外壳。通过调整螺旋藻在悬浮液中的浸泡时间,可以有效调控这层外壳的厚度,进而获得理想的磁力性能、降解速度和自发荧光。这种组装方法可以大大降低生产成本,并以环境友好的方式实现多功能MSP微型机器人的大批量制造,满足广泛的医用要求。

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经过上述过程组装制造的MSP微型机器人可以利用低强度旋转磁场进行有效驱动。为了产生这种磁场,我们自行研发搭建了一款三轴亥姆霍兹电磁线圈系统。这种线圈系统经控制器与电脑相连接,使用软件界面进行参数输入,可在其中间区域产生范围约为2厘米×2厘米×2厘米的均匀磁场。通过改变3组线圈对的电流大小和相位,可以实时调控均匀磁场的强度和旋转频率。驱动时,MSP微型机器人被微动台移放到这一区域之中。结合显微镜和摄像头可以将整个驱动过程以视频的方式记录下来。磁场作用下的MSP微型机器人可在去离子水、花生油、膀胱液、血液及胃液中以可控的方式游动。对于动物实验中的MSP驱动,我们使用了永久磁铁和手持旋转马达的组合,以便灵活控制数量达百万级的MSP微型机器人群体在小鼠体内进行变向和移动,最终成功实现了它们在小鼠胃内的游动,并且通过磁共振成像进行了追踪。

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对于医学应用而言,评价一款微型机器人的标准主要有以下几个方面:首先,要能够在复杂的体内环境中导航,并在体内的游动需要被实时跟踪监测;其次,在任务完毕之后,微型机器人最终应该被生物降解,且降解产物可通过自身代谢排出体外,并且不会对组织器官产生副作用;再次,在向体内病灶游动的过程中,它们不应该对周边正常细胞造成危害,最好可以同时抑制异常细胞的功能(例如恶性肿瘤细胞);第四,到达病灶位置后,微型机器人应该能够对病灶进行诊断和执行相应的治疗干预。参照以上标准,初步的研究结果表明,MSP微型机器人可以利用自身荧光和核磁共振信号实现无创双模态成像,能够按照诊疗需要执行生物降解,而且降解的产物可以杀死宫颈癌、肝癌及皮肤癌细胞,同时不损害小鼠的正常胚胎成纤维细胞。另外,MSP螺旋形微型机器人的自发荧光还有望用于疾病的遥感检测。这说明MSP微型机器人具备多重功能,未来前景可期。

也许在不久后的某一天,我们可以真正实现这样一段奇异的旅程:利用螺旋藻和四氧化三铁纳米颗粒组装制成的多功能螺旋微型机器人,在患者毫无痛苦的情况下被注射到其体内,高效地杀死癌细胞而不伤及任何其他健康组织,一切完成得精准、顺畅、自然。为了这个目标,我们将以现有成果为基础不断改良这款微型机器人,逐步实现它们在体内的生物医药应用,争取在不久的将来,利用加强版的MSP微型机器人攻克医学问题中的疑难杂症。

致谢:感谢香港研究资助局(RGC)项目 “用于高精度细胞电刺激的螺旋状微型机械人研发” (项目编号:439113)、“生物模板法制备高载药量和缓释功能的磁性螺旋状微型机械人”(项目编号:14209514)、“基于铁磁性纳米颗粒的群体螺旋状微型机械人的体内靶向治疗研究”(项目编号:14203715)、“通过自发荧光和细胞内吞量子点发光现象研发体内可追踪的医用微型机械人”(项目编号:14218516)的支持。

本文刊登于IEEE Spectrum中文版《科技纵览》2018年5月刊。

作者:张立、鄢晓晖、周琦

(张立:香港中文大学机械与自动化工程学系副教授,香港中文大学周毓浩创新医学技术中心和天石机器人研究所成员。长期从事微纳机器人技术、微纳尺度机械、材料及其应用的相关研究。任IEEE学会高级会员,IEEE 机器人与自动化学会(RAS)及其下属微纳机器人与自动化技术委员会成员。

鄢晓晖:厦门大学分子影像暨转化医学研究中心特聘副研究员。

周琦:英国爱丁堡大学工程学院博士生。)

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