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构建仿生神经系统
生物医药
2016-12-29 19:16
原创  Tim Denison, Milton

智能神经刺激器可以感知体内波动并作出反应。

这是神经科学界一个激动人心的时刻。医生利用植入装置向神经系统发送电脉冲,研究如何对控制人体和大脑的神经系统产生影响。这些装置提供了治疗多种疾病(包括癫痫、慢性疼痛、抑郁症和帕金森病)的新方法。 长久以来,这些刺激器一直都是单向装置。它们可以向神经系统传送稳定的脉冲,但无法对患者体内的变化作出相应反馈。如今,医疗器械公司终于推出了有一定“智慧”的动态神经刺激器。这些智能系统可检测生理信号的变化,从而执行相应治疗或实时为患者调整治疗方案。

我们三人分别就职的公司,都处于这项技术创新的最前沿。这3家公司所设计的装置主要利用低功耗植入式传感器和嵌入式信号处理技术。本文将介绍3种装置,它们能够对生物机体的不稳定状态做出反馈。由于这些装置所依赖的数据又与这些装置产生的激励影响相关,所以我们称之为“闭环”系统,或者也可以称其为下一代医学仿生模型。在这个新范例中,由芯片、电线和电池组成的机械体,将用于替换或补充那些出现病变的生物系统。

癫痫发作始于大脑里异常的电活动。成人患者中最常见的情况是,这种脑电活动开始于大脑的某个或某两个特定区域,并扩散到大脑的其他部分,导致运动、感觉、情绪和心理功能紊乱。如果癫痫发作严重,可能会出现抽搐,丧失意识。这种情况非常糟糕,会扰乱人体机能,且相当常见:世界卫生组织估计,全球癫痫症患者大约有5000万人。

对于大多数患者,可以用抗癫痫的药物来控制病情发作。但对于30%到40%的患者,这些药物并不起作用。神经外科医生有时会采用切除癫痫起源病灶的方法,但在过去十来年,他们有了另一种选择,即植入神经刺激器。这些刺激器发出的电脉冲会通过神经系统,试图阻止脑电活动的大风暴。1997年问世的一款“开环”装置可以对大脑产生刺激,但却无法对人体的状态变化进行检测并作出相应反馈。位于加州山景城的NeuroPace公司(我们三人中的一位——Sun所在的公司)发明了治疗癫痫症的闭环装置,使这项技术向前跨进了一大步。这种反应性神经刺激器(RNS系统)在2013年获得了美国食品和药物管理局(FDA)批准。RNS系统可以记录信息,并将刺激直接传送至大脑。

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在配置NeuroPace公司的RNS系统时,外科医生需在病人的颅腔内植入一个内部装有微处理器和电池的超薄装置。该装置与插入大脑的一条或两条引线相连;根据癫痫起源病灶的不同位置,可将引线置于大脑皮层或植入脑灰质。每条引线有4个电极,用于记录脑部电活动并传送刺激脉冲。

该系统的优势在于它可以在后台运行,不断感知大脑中的电活动,并针对医生标记的特定活动模式来传送刺激。通过几个简单的算法,医生就可配置设备,从而检测出癫痫发作的特定电模式。对于不同患者,其发作时的电模式也不尽相同。这些模式可被表示在脑皮层电图的波浪线上,由频率和幅度异常的信号构成。如识别出某种特定模式,设备就会在几十毫秒内触发刺激脉冲。如果患者大脑状况有所变化,医生还可以更改检测参数。

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患者每天可能会受到数以千计的刺激。但每个脉冲串仅持续约十分之一秒,通常每天的总刺激时间也就只有几分钟。此外,大脑没有痛觉感受器,所以患者通常意识不到刺激。虽然忙碌的装置不能完全阻止癫痫发作,但NeuroPace临床试验表明,植入RNS系统的患者5个月内的平均发病率下降了38%。癫痫发作的频率在随后的几年中进一步下降,大多数患者在两年中发病率下降了50%或更多。

该技术还在治疗癫痫患者的起步阶段。256人在此仪器的临床试验期间接受了植入手术,在该仪器商业化后,又有近百位患者接受了正式的植入手术。这种起步虽规模较小,但却为更广泛的研究开启了大门。目前NeuroPace公司已经掌握了对癫痫这种神经性紊乱症状进行记录并实施反馈的方法,或许,这家公司还能为其他神经性紊乱疾病研发出动态的脑部植入装置,从而帮助有运动性障碍或情绪性疾病(如抑郁症)的患者。

还有另一种用电脉冲来防止癫痫发作的方法。总部位于休斯顿的医疗器械公司Cyberonics(我们三人中的一位——Morris所在的公司)发明了对从大脑延伸到结肠的交感神经进行刺激的装置。早在1997年,该公司第一版产品——开环交感神经刺激器(VNS)——就获得了FDA批准。

要使用这款基本的VNS治疗系统,需要在胸部植入脉冲发生器,并接入一条通向颈部的引线。引线的两个螺旋电极绕在交感神经周围。通常情况下,在植入手术两周后,脉冲发生器向神经传送电刺激脉冲,神经再将脉冲传送到大脑。全球约有8万名患者接受了这种植入手术。

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切尔西.勒布(Chelsey Loeb)说,她还在学着适应半机械化的新生活。2014年11月,医生在她的大脑中植入了刺激器,来治疗难以治愈的癫痫症。手术后的几个星期后,装置启动了。电极定期向她的左颞叶发送电脉冲,她虽然感觉不到,但会常常想到这个新的内部硬件。她笑着说:“就好像我的脑袋里有一个iPod一样。”一天晚上,她在昏暗的卧室里听到一声神秘的响声,她首先想到的是:“难道是从我的头部发出的声音?”

但其实并不是。勒布大脑中的反应性神经刺激器(RNS系统)工作起来是悄无声息的,正文中对这一装置进行了介绍。该装置不断记录勒布大脑特定区域的电活动,扫描并监测癫痫快要发作的迹象,然后触发刺激。该装置的原理是,在异常活动在大脑蔓延并干扰她的动作、情绪、记忆和认知之前,就中断这种异常的脑电活动。

勒布的父亲马修.勒布(Matthew Loeb)曾担任IEEE的学会总监。26岁的勒布自15岁起一直靠药物控制癫痫病发作。去年夏天,这些药物的功效开始下降。癫痫几乎每天都会发作,发作时她似乎丧失知觉,变得语无伦次,恢复意识后对所发生的一切没有任何记忆。这样的空白令人忧虑。例如,她在药店柜台旁开始觉得不大对劲,恢复意识后她已在停车场一个垃圾箱旁,其间那几分钟到底发生了什么?勒布不得不放弃驾照并辞去工作(她原本是新泽西州一所幼儿园的老师)。

为了找到解决办法,勒布来到纽约大学朗格尼医学中心的癫痫治疗部。医生建议她使用新的NeuroPace RNS系统,当时该系统已经上市约一年。勒布的情况需要进行两次手术。首先,医生在她的大脑表面覆盖临时电极。在随后的5天中,她坐在病床上,电线从她的头上伸出,而一旁的医生在持续观测她大脑中的电模式。她说:“我根本不能到处走,因为一直接着电源。”在对与癫痫发作相关的电模式进行观察和研究后,医生们在她的颅骨内植入了神经刺激器,并将其电极导入大脑中癫痫发作的起始区域(第二次手术)。

纽约大学神经外科医生维尔纳.道尔(Werner Doyle)是这项技术的先锋;勒布是接受他神经刺激器植入术的第17例病人。道尔说,该装置利用了大脑非凡的自我调整能力。他说:“如果你让大脑停止工作,之后再让其开启,这种情况我们可以通过麻醉来实现,大脑是可以重新启动并恢复正常的。这也是RNS的工作方式,但只能在局部而非全部区域实现。”他说,如果大脑是一个操作系统,那么大脑上的癫痫病灶就是冻结的应用程序。“RNS会重新启动该应用程序,让其再次被使用。”

勒布恢复良好。术后她虽曾发作过几次,但大都很轻微,只持续了几秒钟,而且没有影响语言能力或记忆。该装置连续记录她大脑中的电活动,在勒布感觉到可能病发时,就拿着磁铁划过头部,在数据流中标记那一时刻,用于今后的研究治疗。医生分析这些数据,调整刺激参数。“他们正在研究,目标是让我完全康复,远离癫痫。”

这些医生们的工作不只会让勒布受益。随着对如何更好地利用电脉冲来控制癫痫发作的探索,医生们还会逐步了解支配人体的神经回路。道尔希望每次在他给癫痫患者的大脑中植入电极时,他都能更好地让刺激器融入神经系统。道尔说:“这个装置越像大脑,就越能更好地工作。未来我们会做到这一点。”

目前的开环系统还支持按需刺激。有些患者有时能够感觉到癫痫何时会发作,这时这一功能就派上了用场。这样的预感被称为征兆,可表现为幻觉,如闪烁的灯光或异味。当产生征兆时,患者就可以拿起装置的外部磁铁(看起来像一个寻呼机),在植入的脉冲发生器上方划过,触发刺激脉冲。因此,感觉到征兆的患者能完全防止一些病发情况,并减轻其他一些情况的严重程度。

但并非所有的患者都有发病征兆,也并非所有的患者都能及时将磁铁放置在脉冲发生器上方。很多人都是在睡眠过程中或刚醒来时发作,而有些人癫痫发作时会伴有精神障碍或昏迷。这就是Cyberonics公司着手创建自动装置的原因。这种自动装置总是处于警示状态,因此患者不必一直战战兢兢,如履薄冰。

该公司的闭环AspireSR神经刺激器的设计原理是,癫痫发作会影响调节心跳的神经回路;这意味着癫痫发作时患者的心跳会加速。因此,新系统的植入脉冲发生器内置一个可记录心电图(ECG)的传感器。这种检测系统具有很大的实用优势:无需脑外科手术,通过观测心脏来寻找发病迹象,从而治疗癫痫病。

虽然从手术难易和风险度来看,在胸部植入传感器非常有利,但心脏电信号有时会被身体移动时肌肉产生的信号所掩盖,因此不好操作。为了弥补这一不足,检测算法会不断监测信号质量;必须通过一系列的检查确认,算法才会将某个电信号视为可纳入计算的有效心跳。

接下来的挑战是确定心跳加速的诱因是癫痫发作还是完全出于其他原因(如运动、争论或一场令人兴奋的足球赛)。误触发其实不是主要问题,因为对患者而言,很少能够察觉到刺激脉冲。如果电流很高,他们最多感到喉咙刺痛或出现声音嘶哑。但过多的误触发会加重电池负荷,视编程设定的不同,电池的预计寿命为4至7年。因此要检测心率真正的异常飙升,该算法会将最后几秒的ECG信号与最后几分钟的信号来进行比较,从而计算相对变化。如果患者因开始慢跑导致心率逐渐提高,触发电脉冲的阈值也将提高。同样,患者逐渐进入梦乡时心率缓慢下降,触发的阈值也会下降。

Cyberonics公司首先进行了一项研究,将AspireSR检测结果与目前的黄金标准——对大脑电活动图形(脑电图或EEG)的视觉检查——进行比较。该系统可捕获80%的癫痫发作,用时很短,平均6秒。随后的临床试验显示出真正的治疗效果。利用治疗癫痫的脑刺激系统,Cyberonics公司的系统虽然无法阻止所有病发情况,但有约65%的患者发病次数减少了一半。

上一代VNS设备利用30秒脉冲刺激交感神经,每小时约11次。Cyberonics公司在临床试验中发现,当新型闭环装置设定为最高灵敏度时,刺激仅有少量增加。即使其中一些额外脉冲是误触发的结果,似乎也是可以接受的。与抗癫痫药物治疗相比,交感神经刺激不会给患者带来类似的副作用(如呆滞和认知障碍)。而接受VNS治疗的患者感觉比平时更快乐,思维更加敏锐。

去年AspireSR在欧洲上市;在美国的推广还须等待FDA批准。与此同时,实验室的工程师们还在不断改进相关算法来检测更多的发病情况,减少误触发。他们还在考虑增加通知功能,从而在出现发病迹象时立即触发护理员警报。

要在闭环系统中发挥作用,传感器不一定总是要检测通过大脑或心脏的电信号;传感器还可以提取生理信号,如运动和活动所产生的信号。美敦力公司(我们三人中的另一位——Denison所在的公司)开发了使用三轴加速度计作为传感器的系统,并将这项技术引入智能手机。

患有慢性疼痛的患者通常会尝试药物疗法或手术治疗,来减轻症状,但这些方法对部分患者不起作用。因此,在20世纪80年代,美敦力公司推出了第一款脊髓刺激(SCS)系统。患者需在腹部或臀部上方植入一个脉冲发生器,其引线需通到脊椎内的椎管。该系统的电极将电脉冲传至部分神经纤维,这些神经纤维承载着从慢性疼痛部位至大脑的感官信息。通常电脉冲使大脑产生一种很温和的感觉,被称为感觉异常,如手臂刺痛或腿部麻痹。这种对脑部的刺激被认为是对慢性疼痛信号的干扰,即神经纤维本应传送慢性疼痛信息。

目前常规的SCS系统使患者可以遥控装置,必要时调节刺激,在有限的副作用下维持理想的疼痛缓解状态。例如,许多患者发现,变换姿势会改变刺激器对脊髓的影响,有时会产生不必要的感觉。为了理解这一现象,你可以设想一位患者取仰卧位;以这种姿势,在重力的影响下,患者脊髓会向电极靠近,导致电流激活多个神经纤维。患者感受到的震动或刺痛感可能蔓延到更多部位。相反,如果患者取俯卧位,电极与脊髓之间的距离加大,由于接收掩蔽刺激信号的神经纤维减少,疼痛可能再次袭来。

为了解决这个问题,美敦力公司着手开发了一个闭环装置,可根据患者的姿势自动调节刺激强度。最好的选择或许是利用超声或光学传感器来直接测量电极与脊髓之间的距离,但对于小型植入装置,目前这些技术还不实用。

而一个简单的三轴加速度计可以对距离进行间接测量:其惯性测量结果可实时表明人体姿势,从而使设备根据需要调整刺激。为此,美敦力公司的工程师们对一种用于手机和其他消费电子产品中的微机电系统加速度计进行了改造,减少其功耗,降低对装置电池的消耗。电池是可充电的,患者只需将一个感应棒放在植入设备上方,但如需频繁充电,可能会有所不便。

在美敦力改造的SCS装置中,植入脉冲发生器包含加速度计和微处理器。微处理器上运行的算法会对人体姿势进行分类并确定出适当的刺激。为了初步校准装置,患者要摆出一系列姿势(仰卧、俯卧、侧卧以及站立)。医生将每种姿势的数据对应一个刺激水平,目的是在患者日常生活中稳定地刺激一定数量的神经组织。该系统还将患者的手动调整与自动控制算法相结合,逐渐适应不同的情况。

几年前美国和欧洲的监管部门批准了这一系统,称之为恢复神经刺激器。美敦力公司的下一代脊髓刺激器可能会包括其他传感器,如一些检测心率或中枢神经系统信号的传感器。随着这些植入设备对患者体内情况更加了解,它们应该能提供更加个性化和精确的治疗。

在我们看来,所有这些闭环系统的最终目标是让医生把他们的专业知识(评估患者病情并据此调整治疗的能力)嵌入可植入装置。这些动态系统有很多潜在的好处:与现有的设备相比,它们可更快地作出反应,为个人提供更有针对性的治疗,节省医护时间。

这些智能装置还可帮助医生了解更多的情况。由于刺激器的疗效,它们还提供了有关生理状态如何与临床结果挂钩的数据。根据这一新信息,科学家和工程师们希望更多地了解神经系统的工作原理及其受疾病影响的情况,并且设计出更好的治疗方案。有时,科学领域的发展就是这样循“环”前进的。



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